前回、「生来の筋量を決める遺伝子」として新しく見つかった、ＧＤＦ－８（ミオスタチン）というタンパク質をつくる遺伝子のお話しをしました。
ミオスタチンは、筋肉が分泌し、自分自身の肥大成長を強く抑制するはたらきをもちます。
ミオスタチン遺伝子をはたらかなくした「遺伝子組み換えマウス」は、通常のマウスに比べ、筋量が２～３倍ある、「スーパーマウス」になります。
その後、同様の技術を用いて、筋量の大きな（食用部分の多い）ウシを作ったという研究と、そもそも筋量のやや多いウシの家系では、ミオスタチン遺伝子に小さな変異があったという報告が、それぞれ専門誌に報告されました。
これらの研究は、「筋肉のつきやすい素質」があり、それが遺伝することを示唆します。
一方、体脂肪について同様の可能性があることを以前紹介しました。
その後、著しい研究の進歩がありましたので、そのお話しをしましょう。

肥満遺伝子（ｏｂ遺伝子）
私たちは、肥満に関わる遺伝子（ｏｂｅｓｅ　ｇｅｎｅ：ｏｂ遺伝子）を、７番目の染色体に持っています。
体脂肪の脂肪細胞に中性脂肪が蓄積してくると、脂肪細胞はこの遺伝子を用いてリプチンというタンパク質をつくり、分泌します。
リプチンは脳の視床下部という部分にはたらいて、食欲を減退させ、エネルギー摂取を抑えると同時に、からだの活動を高め、エネルギー消費を促します。
このようにして、ｏｂ遺伝子は、体内の脂肪量を一定にしていると考えられています。
これらの事実から、リプチンを肥満症の治療のためや、「究極の痩身薬」として用いる動きがあることを、96年１月号でお話ししました。

肥満遺伝子とヒトの家系
肥満遺伝子に異常のあるマウスは、確かに極度の肥満になります。
しかし、ヒトでも同じことがいえるのでしょうか。
これに対する最初の解答が、Ｍｏｎｔａｇｕｅらによって、本年６月28日のＮａｔｕｒｅ誌に発表されました。
彼らは、重度の若年性肥満を示す家系について調べ、この家系に属する子供たちのｏｂ遺伝子に全く同じ変異があることを発見しました。
この報告は、私たちヒトでも、ｏｂ遺伝子が「太りやすい体質」を決めるひとつの要因になっていることを示します。

リプチン感受性の問題
ところで、リプチンは、脳の視床下部にはたらきますので、この部分のリプチンに対する感受性が低いと、リプチンがたとえ正常に分泌されてても、やはり肥満になります。マウスについては、このことを強く示唆する研究報告がなされています。
これは、例えばインスリンは分泌されるのに糖尿病になる、「インスリン非依存型糖尿病」の場合に似ています。
糖尿病の90％以上がこちらのタイプなのと同様、肥満体質の大部分も、視床下部のリプチン感受性の低下が原因かも知れません。
しかし、「どのようなメカニズムでリプチン感受性が決まるのか」、「運動するとリプチン感受性が上がるのではないか」などについてはまだ不明です。

脂肪を無駄に消費するタンパク質
それでは、テレビの「大食い王」のように「いくら食べても太りにくい人」がいたり、逆に「あまり食べないのに太りやすい人」がなぜいるのでしょうか。
食物の消化吸収効率の差も一因でしょうが、この点についての説得力のある研究はあまりありません。
一方、「ミトコンドリア脱共役タンパク質（ＵＣＰ）」という、新しいタンパク質が見つかり、このタンパク質と肥満との関係が注目されはじめました。
このタンパク質は最初、冬眠をする動物がもつ脂肪組織（褐色脂肪）に見つかり、脂肪を燃料として効果的に熱生産を行なうためのタンパク質であることが分かりました。
すべての細胞は、酸素を取り込んで脂肪や炭水化物を分解し、エネルギー源であるＡＴＰをつくります。
このとき、多量のＡＴＰを生成するのが、ミトコンドリアにある「電子伝達系」という反応系です。
ＵＣＰは、この電子伝達系のはたらきを変え、脂肪や炭水化物のもつエネルギーを熱として放出してしまうのです。
冬眠中は、この熱が体温を保持ために重要になるのですが、同様のタンパク質（ＵＣＰ－２）が、冬眠とは関係のない「白色脂肪」にも見つかりました。
白色脂肪は、私たちの体脂肪にあるものです。
したがって、私たちの脂肪細胞は、余剰の脂肪を熱として「無駄に」消費し、脂肪貯蔵量を増やし過ぎないようにするシステムをもっている可能性があります。
つまり、ＵＣＰがうまくはたらかないと、「あまり食べないのに太りやすい」ことになります。
このＵＣＰをつくる遺伝子と肥満体質との関係は、今後大変興味深い問題といえるでしょう。

石井直方　東京大学大学院教授　理学博士

Kentaiニュース125号（1997年10月発行）より転載

トレーニングを行う者にとって、筋肉痛はきわめて身近なテーマと思われます。
また、一般人にとっても、慣れない運動の後の筋肉痛はいやなものであるらしく、運動会のシーズンなどには、頻繁にマスコミ関係から筋肉痛に関する質問を受けます。
広い意味での筋肉痛にはいろいろな種類のものがありますが、一般に「筋肉痛」と呼んでいるものは、「遅発性筋痛」といって、運動やトレーニングの翌日、あるいは2日後に遅れてやってくるものを指します。
この筋肉痛の発生メカニズムについては、これまで「筋の微細な損傷に伴う炎症反応によるもの」という定説があり、私たち研究者もこれを受け入れてきました。
ところが、最近になって、新しい説につながる研究も現れはじめています。
この新しい説は、筋肉痛にまつわる様々な疑問点を解消してくれる魅力的なものですので、その概略をご紹介したいと思います。

筋肉痛のメカニズムに関する諸説・定説
筋肉痛のメカニズムに関する古い説に、「乳酸説」があります。
これは、高強度の運動によって筋で生成された乳酸が筋肉痛の原因であるとするものです。
確かに、筋の中にある化学受容器は、乳酸や水素イオンなどのさまざまな物質を受容し、「痛み」感覚を生じさせます。
運動直後に起こる筋肉痛（筋が重く、だるく感じる）にはこれが関係している可能性はありますが、遅発性筋痛が起こる頃には、乳酸などの代謝物質は筋から完全に除去されていますので、この説はありえないということになります。

一方、下り坂を走る、重い負荷を下ろすなど、筋が伸張性収縮を繰り返すと、強い筋肉痛が起こります。
このとき、筋線維に微細な構造的損傷が見られること、筋線維内のタンパク質（筋損傷マーカー）や、炎症反応によって発現するタンパク質（炎症マーカー）が血漿中に現れることなどから、「伸張性収縮による筋線維の微細な損傷に伴う炎症反応によって筋肉痛が起こる」という説が生まれ、定説となって多くの研究者に支持されています。

定説への疑問
この定説はそれなりに説得力があり、筋肉痛に関する質問を受けたときには、これを説明するのが常でしたが、完全に納得できるというものではありませんでした。
まず、筋肉痛に関わる研究の多くが、「筋を壊す」ことを前提にしているような、過激な伸張性負荷を課していることが問題です。
私の研究室では、ラットに伸張性トレーニングを負荷するモデルを使っていますが、効果的に筋肥大を引き起こすような、通常の負荷強度では、明確な筋損傷や、著しい炎症反応の亢進は見られません。
ヒトの場合にも、筋損傷に至らないようなマイルドな運動が筋肉痛を引き起こすこともあります。
また、強い運動と無関係に、「肩こり」のような筋肉痛に類似した現象も起こります。
さらに、筋肉痛は持続的に起こるのではなく、筋を圧迫したり、動かしたりしたときにのみ起こります。
これらは、定説ではうまく説明できません。

新しい動物モデル
「筋肉痛」に関する研究が十分に進展してこなかった理由のひとつに、筋の構造分析や生化学的分析を存分に行える動物実験モデルがなかったことがあります。
動物は「痛い」と言ってくれませんので、どの程度筋肉痛が起こっているのかを知ることができません。
ところが最近、Mizumuraらのグループが、ラットの後肢筋に針で圧迫を加え、どのくらい強く圧迫したときにラットが脚を引っ込める反応を示すかで筋肉痛を数値化するモデルを用い、興味深い研究結果を続々と報告しています（Muraseら、2010、など）。

筋肉痛に関する新たな仮説
この動物モデルを用いた研究で、伸張性筋力発揮を繰り返した後に、確かに筋肉痛が起こることがわかりました。
ところが、筋肉痛を示した動物の筋を調べると、筋線維の損傷も、炎症反応も起こっていない場合が多く見られました。
その代わりに、ブラジキニン（BK）、神経成長因子（NGF）などの発現増加が見られ、特に、NGFの抗体を与えてそのはたらきをブロックすると、筋肉痛の発生が抑えられることなどもわかりました。
これらの結果に基づいて、Mizumuraらは、次のような仮説を提唱しています：1）伸張性収縮によって筋線維からATPやアデノシンなどが漏出し、これらが血管内皮細胞からBKを分泌させる；2）BKは筋線維にはたらき、筋線維からNGFを分泌させる；3）NGFは筋内の機械刺激受容器（圧受容器）
にはたらき、その感度を上昇させる；4）その結果、通常では圧受容器を刺激しないような軽度の圧迫や筋収縮にも圧受容器が過敏に反応し、痛みが生じる。

筋肉痛はひとつではない？
この仮説は、まだ細かい点で検証の余地を残していますが、定説にまつわるさまざまな疑問点を見事に解消してくれる点で、きわめて魅力的に思います。
この仮説が正しければ、筋肉痛と筋の損傷・炎症には直接的な関係はないということになります。
一方、過激な運動による筋の損傷が、別のメカニズムで筋肉痛を引き起こす可能性もあります。
「遅発性筋痛」にもいくつかの種類があり、より細かい分類が必要となってくるかもしれません。

石井直方　東京大学大学院教授　理学博士

Kentaiニュース192号（2010年7月発行）より転載

転倒の3パターン
「転倒」と一口に言っても、さまざまな転び方があり、大きく分けると「前転び」（前方への転倒）、「横転び」、「後ろ転び」の3パターンになります。
DeGeodeら（2003）は、高齢者の転倒事例のうち、男女とも約60％が「前転び」で、「横転び」と「後ろ転び」がそれぞれ約20%ずつであると報告しています。
それに伴う外傷として、上腕骨の骨折と、大腿骨の骨折がそれぞれ同じくらいの頻度で発生し、首・体幹部の骨折と続きます。
転んだときに、最初に衝撃を受け止める部位としては、手または上腕が40〜50%と最も多く、臀部が約20%、頭部が男性で約10%、女性で約20%となっています。
これらのことから、高齢者の転倒では「前転び」が圧倒的に多く、「上腕と肩でいかに上手に衝撃を吸収できるか」ということが最終的な危険回避の点で重要なことがわかります。
同時に、そのような場合に、容易に骨折しない上腕骨をつくっておくことも重要となるでしょう。
（④へ続く）

石井直方　東京大学大学院教授　理学博士
Kentaiニュース197号（2011年11月発行）より転載

消化管ホルモンの関連性
運動をした直後に食欲が低下することは、多くの方がすでに経験しているかもしれません。
これは、運動によって交感神経が活性化し、消化器の活動が低下するとともに、アドレナリンの影響
で血糖が上昇するためと考えられますが、最近では、消化管から分泌されるホルモン（消化管ホル
モン）が深く関係することがわかってきました。
消化管ホルモンには多種ありますが、特に胃から分泌されるグレリン、小腸から分泌されるペプチド
YY（PYY）、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）などが注目されています。
グレリンは、空腹になると分泌され、食欲を増進させるとともに、脳下垂体からの成長ホルモン分泌
を促進します。
一方、PYYやGLP-1は食欲を低下させるはたらきがあります。
上の実験で、経時的にこれらの消化管ホルモンの血中濃度を測定すると、運動直後にはPYYと
GLP-1の濃度はともに上昇し、それが運動後約1時間にわたって持続すると報告されています。
一方、グレリン濃度は運動直後に低下し、運動後1時間で元のレベルに回復します。
したがって、運動によるこれらの消化管ホルモンの変化が、食欲を低下させ、食事量を減らす効果
をもたらすものと考えられます。　（③へ続く）

石井直方　東京大学大学院教授　理学博士

Kentaiニュース195号（2011年4月発行）より転載